Mažeikių miesto istorija glaudžiai susijusi su Liepojos-Romnų geležinkelio tiesimu. Pastačius šiame kaime geležinkelio stotį, daugėjo čia besikuriančių gyventojų ir geležinkeliečių. Dabartinėje Mažeikių ligoninės svetainėje rašoma, kad aptarnauti geležinkeliečių į Mažeikius 1893 m. atvyko pirmasis medicinos felčeris Šteichmanas. Kai mažeikiškėms ateidavo metas gimdyti, kūdikius priimdavo kaimo bobutė Vaičkienė.

1919 metų pabaigoje Mažeikių apskrities taryba priėmė nutarimą statyti ligoninę. Lėšų šiam sumanymui įgyvendinti Taryba neturėjo daug, todėl susitarė su plytinės savininku Jazdausku, kuris už nedidelę pinigų sumą perleido daržinę. Po metų pušyne jau stovėjo medinis ligoninės pastatas. Ligoninė, savo veiklą oficialiai pradėjusi 1921 m. sausio 1 d., tiesiogiai priklausė Sveikatos departamentui Kaune.
1923 m. pabaigoje ligoninėje pradėjo dirbti gydytojas Vladas Burba, atvykęs iš Rusijos. Tuo laiku ligoninėje operacijos buvo atliekamos ant paprasčiausio medinio stalo, iš pradžių - ir prie žibalinės lempos, nes dar nebuvo elektros. V. Burbos pastangomis, 1926 m. ligoninėje buvo įsteigta klinikinė laboratorija, o 1928 m. ligoninė gavo rentgeno aparatą.
Tarpukario ligoninės statistika (1931 m.):
| Pacientų kategorija | Skaičius |
|---|---|
| Chirurginės ligos | 214 |
| Vidaus ligos | 96 |
| Ginekologinės ligos | 117 |
| Gimdyvės | 63 |
1937 m. pavasarį pradėta naujos ligoninės statyba, o 1938 m. gruodžio 10 d. ji buvo iškilmingai atidaryta. Tuo metu tai buvo viena iš moderniausių ligoninių, naudojusi centrinį šildymą, kanalizaciją, o sunkūs ligoniai buvo perkeliami elektriniu liftu. 1939 m. ligoninė turėjo 100 lovų, be to, buvo įrengtas ir 4 lovų gimdymo stacionaras Viekšniuose.

Po Antrojo pasaulinio karo ligoninė buvo atstatyta ir išplėsta. 1979 m. pradėjo veikti naujas gydomasis 200 lovų korpusas, 1989 m. atidarytas Reanimacijos skyrius. 2004 m. spalio mėn. duris atvėrė naujas Radiologijos skyrius.
1995 m. Mažeikiuose pastatyti nauji gimdymo namai, kurių statyba kainavo 10 mln. litų. Tačiau didelio pastato išlaikymas tapo našta rajono biudžetui. Vykdant ligoninės restruktūrizaciją, 2005 m. iš gimdymo namų į ligoninę buvo perkeltas Akušerijos-ginekologijos skyrius, o 2006 m. pastatas buvo nugriautas.
Šiuo metu regioninė Mažeikių ligoninė susiduria su iššūkiu išsaugoti gimdymo skyrių. Pagrindinė priežastis - Vyriausybės nutarimas, kuris numato, kad ligoninės turi priimti bent 300 naujagimių per metus, kad gautų finansavimą akušerijos-ginekologijos skyrių veiklai. Nors gimdymų skaičius Lietuvoje kasmet mažėja, regioninės ligoninės kovoja dėl kiekvieno naujagimio, pabrėždamos paslaugų saugumą ir specialistų kompetenciją.